「奈良市に市立学校を」との市民の熱望で、昭和２５年に普通科高校として現在地に設立され、翌２６年に全国初の外国語科（英語）が開設された。
また、校歌はこの年奈良市に来遊された歌壇の重鎮吉井勇氏に詩を戴き、藝大教授信時潔氏に作曲をお願いし制定に至った。
平成７年度に新たに数理科学科、普通科人文科学コースが設置された。平成１８年度に人文科学科が設置された。令和４年度に附属中学校を開校し、普通科、外国語科に再編された。

一条高校が開校されたとき、初代校長渡邊真澄先生はその出発をコロンブスのサンタ・マリア号の船出にたとえた。爾来、開拓者魂（フロンティア・スピリット）をもって建学の精神としている。生徒たちは、校章とともに、この精神を表象するサンタ・マリア号を図案化した副章を身に付けている。